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氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）属于核受体家眷，是调控基因抒发的转录因子，能颐养编码放肆代谢稳态与多器官功能的卵白质基因，在脂质代谢、能量均衡、炎症响应以及细胞分化等诸多方面皆起着极为重要的作用。因此，PPAR家眷被誉为“明星基因”“千面靶点”以及“脂质调控的总开关”。PPARs主要有三种亚型：PPARα、PPARβ/δ和 PPARγ，其中PPARγ在颐养细胞增殖、分化，糖脂代谢以及炎症免疫响应方面演出防备要变装，现已成为诊治东说念主类多种紧要疾病的进军靶标。

在前期盘问使命中，广州医科大学易伟-周志课题组以PPARγ靶标结构为基础、生物学功能为导向，频年来接连开发出(S)-VSP-77（Chem. Sci. 2020, 11, 2260）、抗菌药物芬替康唑（Pharmacol. Res. 2021, 154, 113653）、抗血栓药物双香豆素（Bioorg. Chem. 2022, 129, 106191）以及 (R)-YG-C-20（Biomed. Pharmacother. 2022, 154, 113653）等多个高效低毒的原创化学分子或已上市药物，当作靶向 PPARγ的候选新药化合物。

随后，该课题组基于表不雅遗传调控介导[如细胞周期卵白依赖性激酶5（CDK5）/细胞外颐养卵白激酶（ERK）等]的“PPARγ-Ser273位点磷酸化”新机制学说，在靶向PPARγ的新药盘问范畴获得系列新进展，近期代表性使命如下：

1) 借助“老药新用”计谋，发现抗骨质疏松药物-雷洛昔芬为PPARγ径直配体，对其结构进行优化后得到原创候选物YGL-12。YGL-12当作采取性 PPARγ调控剂/Ser273位点磷酸化阻止剂，展现出高效安全的抗II型糖尿病以及诊治非乙醇性脂肪肝的着力（Eur. J. Med. Chem. 2024, 269, 116325 & CN117964602A）。

(https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116325)

2) 通过基于结构的高通量捏造筛选、化学靶向修饰以及体表里生物学评估，开发出源于自然产品白杨素的候选化合物YGT-31。YGT-31当作一种新式的采取性PPARγ调控剂/Ser273位点磷酸化阻止剂，施展出高效安全的抗II型糖尿病及逆转肝脂肪变性着力（Eur. J. Med. Chem. 2024, 276, 116728 & CN115093389A）。

(https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2024.116728)

3) 在前期开发的原创可逆O=S=N-Se共价修饰半胱氨酸中枢弹头基础上（Chem 2023, 9, 3335），通过靶向 PPARγ-LBD半胱氨基酸残基Cys285的定点缱绻与导向合成，顺利开发出一类原创有机硒BTSA类养殖物，当作采取性 PPARγ可逆共价调控剂/Ser273位点磷酸化阻止剂 （J. Med. Chem. 2024, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02803 & CN117229231A）。

(https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02803)

4) 鉴于受表不雅遗传调控的“PPARγ-Ser273位点磷酸化”新机制在现代新药开发范畴的进军盘问意旨，该课题组在海外TOP期刊《Metabolism-Clinical and Experimental》肃肃发表了题为“Recent advances and therapeutic applications of PPARγ-targeted ligands based on the inhibition mechanism of Ser273 phosphorylation”的综述论文。该综述全面发扬了PPARγ-Ser273磷酸化在多种东说念主类紧要疾病（如II型糖尿病、非乙醇性脂肪肝、、慢性结巴性肺疾病、肿瘤、炎症等）发生/发展经由中所起的重要病理/生理功能，并系统梳理了基于这一特定机制的 PPARγ配体的开发近况以及诊治期骗情况（Metabolism2025, 163, 156097）。

(https://doi.org/10.1016/j.metabol.2024.156097)

上述使命是在易伟解释与周志副盘问员共同引导下,以及侯宁教讲课题组的鼎力赞助与协助下，离别由陈方园博士、马磊博士以及刘青妹硕士等主导完成。该系列使命得到了国度当然科学基金、广东省隆起后生基金、广东省“更始强校”工程、广州市“岭南枭雄”东说念主才工程以及广州医科大学高水平大学拓荒东说念主才引进策划等项目标鼎力资助。

开头：广州医科大学